Medizinische Universitätsklinik Bochum

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Familiärer Dickdarmkrebs

Ausgangssituation in Deutschland

Etwa 72.000 Menschen erkranken in Deutschland jährlich an einem kolorektalen Karzinom (KRK), etwa 28.000 versterben an den Folgen der Erkrankung. Etwa 5 % aller KRK entstehen auf dem Boden eines autosomal-dominanten Erbganges. Hierfür sind im wesentlichen zwei Krankheitsbilder verantwortlich: Hereditäres Nicht-Polypöses Kolorektales Karzinom (HNPCC) ist für bis zu 5 % aller KRK verantwortlich, während in 0,5-1 % eine Familiäre Adenomatöse Polyposis (FAP) zu Grunde liegt. Deutlich seltener sind das Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS) und die Juvenile Polyosis Coli (JPC), die ebenfalls mit einem erhöhten Risiko kolorektaler und anderer Tumoren assoziiert sind. In der Mehrzahl der Fälle mit positiver Familienvorgeschichte besteht jedoch ein sogenannter „Familiärer Darmkrebs“, dessen genetische Grundlagen bis heute nicht entschlüsselt sind. Derzeit (Juli 2011) werden etwa 300 Patienten mit HNPCC in der Familienanamnese, 120 FAP-Patienten, 40 Peutz-Jeghers-Patienten und 5 Patienten mit Juveniler Polyposis durch unsere Klinik (mit)betreut.

Hohe Letalität bei unbehandelten Betroffenen

Die besondere Bedeutung der Diagnose einer hereditären Form des KRK innerhalb einer Familie liegt in dem hohen Tumorrisiko der Verwandten, die die Anlage ebenfalls geerbt haben.
Für Anlageträger besteht bei FAP ein Risiko von nahezu 100 % an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken. Die Diagnose wird im Mittel im Alter von 36 Jahren diagnostiziert. Bei Patienten nach Kolektomie treten in über 70 % der Fälle im Verlauf der Erkrankung Polypen des oberen Gastrointestinaltraktes auf. Die weitere Prognose der Betroffenen wird dann wesentlich durch die Entwicklung von Duodenal- und Papillenkarzinomen oder Desmoidtumoren bestimmt.
Das allgemeine Krebsrisiko bei HNPCC liegt bei etwa 80 %. Das Dickdarmkrebsrisiko bei HNPCC beträgt etwa 60-80 %, das Risiko für Endometriumkarzinome bei weiblichen Anlageträgern beträgt 40 - 60 %. Beide Erkrankungen manifestieren sich im Mittel zwischen dem 40. und 45. Lebensjahr. Darüber hinaus treten auch Tumoren der Eierstöcke, des Magens, des Dünndarmes, der ableitenden Harnwege, Pankreas und des hepatobiliären Systems gehäuft auf. Auch Tumoren des Gehirns und der Haut können im Rahmen von HNPCC auftreten.
Durch das stark erhöhte Krebsrisiko ist die Prognose der Betroffenen ohne intensive Vorsorge, und damit Früherkennung von bösartigen Tumoren oder deren Vorstufen, stark beeinträchtigt. Die besondere Bedeutung der Diagnose eines HNPCC liegt neben der engmaschigen Vorsorge für Risikopersonen in der lebenslangen Nachsorge dieser Tumorpatienten, da das Risiko eines kolorektalen Zweittumors gegenüber sporadischen Fällen deutlich erhöht ist.

Wenn bei einem Patienten die Diagnose einer erblichen Darmkrebsform gestellt worden ist, bedeutet dies für seine Kinder und eventuell auch Geschwister, dass sie mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 % gleichfalls Träger der krankheitsverursachenden Mutation sind und damit ein hohes Risiko für ein Karzinom des Kolons oder anderer Organe haben (Risikopersonen).

Vorsorge verbessert die Prognose deutlich

Das eine entsprechende engmaschige Vorsorge von Risikopersonen von entscheidender Bedeutung ist, zeigen Studien aus Finnland und den Niederlanden, Ländern mit traditionellen Krebsregistern, in denen durch regelmäßige Koloskopien das Risiko für kolorektale Karzinome um etwa 60 % gesenkt werden konnte. Jedoch konnte durch die 2-3jährigen Untersuchungsintervalle das Auftreten KRK nicht vollständig verhindert werden. Als Schlußfolgerung muß festgehalten werden, daß eine strukturierte endoskopische Vorsorge die Prognose von Risikopersonen deutlich verbessert, aber dass 2-3jährige Untersuchungsintervalle bei HNPCC zu lang sind. Von Bedeutung bei der endoskopischen Vorsorge ist auch das konsequente Durchführen von kompletten Koloskopien, da die Tumoren bevorzugt im rechtsseitigen Kolon auftreten. In Deutschland werden daher für Risikopersonen neben anderen Untersuchungen jährliche komplette Koloskopien ab dem 25. Lebensjahr empfohlen.

Der humangenetischen Beratung und der prädiktiven Diagnostik von Anlageträgern kommt hier eine besondere Bedeutung zu. Die umfassende Betreuung der Patienten und der gesunden Risikopersonen erfordert eine enge Zusammenarbeit der beteiligten Fachgebiete Gastroenterologie, Onkologie, Humangenetik, Chirurgie, Gynäkologie und Pathologie.

Bei einem großen Teil der Erkrankungen kann die in der Familie krankheitsverursachende Genveränderung (Mutation) nachgewiesen werden. Die notwendigen molekulargenetischen Analysen sollten jedoch nur im Rahmen eines interdisziplinären Beratungs- und Betreuungskonzeptes durchgeführt werden. Dies möchte die Deutsche Krebshilfe allen betroffenen Patienten bzw. Familien im Rahmen des Verbundprojektes anbieten. Durch eine molekulargenetische Untersuchung können Risikopersonen bei denen der familiäre Keimbahndefekt bekannt ist und die die entsprechende Anlage nicht tragen, aus dem intensiven Vorsorgeprogramm entlassen werden. Dies ist gerade heute unter dem Aspekt knapper finanzieller Ressourcen im Gesundheitswesen von grundlegender Bedeutung, da durch die genetische Testung die Zahl der notwendigen jährlichen Untersuchungen um 50 % reduziert werden kann. Ungeachtet dessen, müssen bei der Entscheidung zu einer prädiktiven Testung ethische und psychosoziale Aspekte berücksichtigt werden. Bei Nachweis einer Keimbahnmutation ist für den betreffenden Anlageträger eine engmaschige Vorsorge von grundlegender Bedeutung.

HNPCC - Klinische Beschreibung und Diagnostik

Das hereditäre kolorektale Karzinom ohne Polyposis (englisch „Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer“, abgekürzt HNPCC, auch: Lynch-Syndrom) stellt mit 2 bis 5 % der Kolon- und Rektumkarzinome die häufigste Entität der autosomal-dominant vererbten Dickdarmkrebserkrankungen dar. Die wesentlichen klinischen Charakteristika des HNPCC-Syndroms sind:


Ein Verdacht auf eine familiäre Darmkrebsform immer dann, wenn ein KRK vor dem 50. Lebensjahr diagnostiziert wird, ein Patient mehrere Primärtumoren aufweist oder auffällige Tumorhäufungen in einer Familie vorliegen (auch extrakolonische Tumoren). Die klinische Verdachtsdiagnose HNPCC besteht, wenn die Amsterdam-Kriterien erfüllt sind. Die Diagnose wird molekulargenetisch gesichert. Da nicht alle Patienten beziehungsweise Familien mit nachgewiesener Keimbahnmutation die sehr strengen Amsterdam-Kriterien erfüllen, wurde ein erweiterter Kriterienkatalog definiert (revidierte Bethesda-Kriterien). Bei Erfüllen dieser Kriterien muss der Verdacht auf HNPCC mit speziellen molekulargenetischen Untersuchungen überprüft werden.

Ein Anfangsverdacht für die häufigste Form des Erblichen Darmkrebses (HNPCC) besteht bei:


Dem gegenüber sind die o.g. Polyposis-Syndrome wegen der oft eindeutigen Befunde meist einfacher zu erkennen. Im Zweifel empfehlen wir ein Telefonat mit einem unserer Ärzte über unser Darmtelefon
Tel.: +49 (0)234 / 299-3464 oder
Tel.: +49 (0)234 / 299-83464)
oder eine E-Mail an unser Darmzentrum (), um Unklarheiten zu besprechen. In Einzelfällen ist die Abgrenzung der einzelnen Krankheitsbilder Familiäres Darmkrebszentrum schwierig.

Molekulargenetische Grundlagen

Bisher wurden vier Gene (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) identifiziert, deren Keimbahnmutationen für das Auftreten von HNPCC verantwortlich sind. Alle diese Gene kodieren für sogenannte DNA-Reparatur-Enzyme, deren Aufgabe es ist, bei der Zellteilung entstandene falsche Basenpaarungen zu korrigieren.
Zur Tumorentstehung kommt es, wenn neben der in allen Körperzellen vorliegenden Keimbahnmutation in einer Kopie des jeweiligen Gens durch ein zufälliges Mutationsereignis in einer Zelle auch die zweite Kopie funktionslos wird. Durch den Ausfall des DNA-Reparatursystems in dieser Zelle kommt es zur Anhäufung von genetischen Veränderungen und somit unter Umständen zur malignen Entartung der Zelle. Die fehlerhafte DNA-Reparatur in der Tumorzelle spiegelt sich in einer Instabilität der DNA wider und wird als Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bezeichnet. Mikrosatelliten sind repetitive DNA-Sequenzen, die über das ganze Genom verteilt vorkommen.
Bei HNPCC-Patienten lässt sich ein Unterschied der Mikrosatellitenmarker zwischen der Tumor-DNA und der DNA aus gesundem Gewebe nachweisen. Findet man im Tumorgewebe eines Patienten, der die Bethesda-Kriterien erfüllt, eine MSI, so ist das Vorliegen eines HNPCC-Syndroms sehr wahrscheinlich. Alternativ oder additiv zur Mikrosatellitenanalyse kann eine immunhistochemische Färbung der Reparaturproteine MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 durchgeführt werden. Die endgültige Diagnose und Voraussetzung zu einer genetischen Testung gesunder Familienangehöriger erfolgt molekulargenetisch durch den Nachweis einer Keimbahnmutation in einem der DNA-Reparaturgene.

Klinische und molekulargenetische Abklärung eines HNPCC-Syndroms

HNPCC-Familien können entweder über Tumorpatienten und deren betreuende Ärzte in der Klinik und im niedergelassenen Bereich oder über ratsuchende Familienmitglieder erfasst werden. Die HNPCC-Abklärung sollte folgende Schritte umfassen:

  1. Ärztliches Beratungsgespräch über die risikoadaptierte Tumorvor- und -nachsorge.
  2. Humangenetisches Beratungsgespräch über das persönliche Erkrankungsrisiko, Erläuterung einer genetischen Disposition sowie der Möglichkeiten und Grenzen molekulargenetischer Diagnostik.
  3. Erstellung einer möglichst umfassenden Familienanamnese.
  4. Überprüfung der vorgegebenen Eingangskriterien zur HNPCC-Abklärung.
  5. Immunhistochemie und/oder Mikrosatellitenanalyse von Tumormaterial erkrankter Familienmitglieder (eingefrorenes Frischgewebe oder formalinfixiertes, archiviertes Tumormaterial).
  6. Mutationsanalyse der Reparaturgene bei Erfüllung der Amsterdam-Kriterien oder Nachweis von Mikrosatelliteninstabilitäten. Die Mutationsanalyse wird nur an Hand der Blutprobe eines betroffenen Familienmitgliedes sowie bei Vorliegen einer schriftlichen Einverständniserklärung durchgeführt.
  7. Beratungsgespräch mit den Betroffenen oder anfragenden Familienmitgliedern nach Abschluss der molekulargenetischen Untersuchung.
  8. Angebot eines psychoonkologischen Beratungsgespräches.

Bedeutung der Diagnose eines HNPCC-Syndroms

Wird in einer Familie entsprechend den Amsterdam-Kriterien ein HNPCC-Syndrom diagnostiziert und ist die krankheitsverursachende genetische Veränderung nicht nachweisbar, haben alle Familienmitglieder entsprechend ihrer Wahrscheinlichkeit, die Anlage geerbt zu haben, ein erhöhtes Erkrankungsrisiko. Dieses Risiko sollte im Rahmen eines intensivierten Vorsorgeprogramms Rechnung getragen werden.
Während die Diagnose einer FAP bei einem Patienten in der Regel schon aufgrund der klinischen Befunde gestellt werden kann, ist die Diagnose HNPCC schwieriger. Die Deutsche Krebshilfe hat deshalb in Zusammenarbeit mit sechs Universitätskliniken das Verbundprojekt „Familiärer Darmkrebs“ initiiert. Mit diesem Programm soll Familien mit erblich bedingtem Darmkrebs frühzeitig und umfassend geholfen werden. Von 1999 bis 2011 sind bisher rund 8000 Familien mit der Verdachtsdiagnose eines erblichen Darmkrebses innerhalb des Verbundprojektes beraten worden. In rund der Hälfte der Fälle ließ sich der Verdacht auf die häufigste Form des erblichen Darmkrebses (HNPCC oder auch Lynch-Syndrom) bestätigen.
Am Bochumer Zentrum für Familiären Darmkrebs ist eine kompetente interdisziplinäre Betreuung der Patienten und ihrer Familien gewährleistet, welche die humangenetische Beratung, die molekulargenetische und klinische Diagnostik sowie die Behandlung umfaßt.

Allen Familien mit nachgewiesenem erblichem Darmkrebs werden engmaschige Früherkennungs- und Vorsorgeuntersuchungen empfohlen und ein Vorsorgepass ausgehändigt. Diese Früherkennungsmaßnahmen können die Entstehung von Tumoren zwar nicht immer verhindern, sie erhöhen aber die Chance, dass ein Tumor in einem dauerhaft heilbaren Frühstadium entdeckt wird.

Ziel des Projektes

Das Verbundprojekt Familiärer Darmkrebs will mit diesem Projekt den Patienten und ihren Familien effizient helfen, zugleich fachliche Standards setzen, die wissenschaftliche Forschung bei erblichen Krebskrankheiten fördern und nicht zuletzt auch die behandelnden Ärzte umfassend informieren. Die erarbeiteten Standards sollen später in die allgemeine Patientenversorgung übernommen werden können.

Kontakt

Für weitere Informationen empfehlen wir Ihnen auch die Informationen für Patienten zu lesen. Für weiterführende Fragen steht Ihnen das Bochumer Zentrum gerne zur Verfügung.

Kontaktadresse:
Zentrum für Familiären Darmkrebs
Ruhr-Universität Bochum
Prof. Dr. med. Wolff Schmiegel
Dr. med. Michael Steckstor
Dr. med. Ladigan
Herr Pospiech

Medizinische Universitätsklinik
Knappschaftskrankenhaus
In der Schornau 23-25
44892 Bochum

Tel.: +49 (0)234 / 299-3464
Fax: +49 (0)234 / 299-3469

Weitere Kontaktadressen

Abteilung für Molekulare Humangenetik der Ruhr-Universität
Direktor: Prof. Dr. med. Jörg T. Epplen (Tel.: +49 (0)234 / 32-23839)
Ansprechpartner: Dr. Susanne Stemmler, Tel.: +49 (0)234 / 32-25762
Universitätsstr. 150
44801 Bochum
Fax: +49 (0)234 / 32-14196


Chirurgische Universitätsklinik, Knappschaftskrankenhaus
Direktor: Prof. Dr. med. Richard Viebahn (Tel.: +49 (0)234 / 299-3201)
Ansprechpartner: Prof. Dr. med. Richard Viebahn
In der Schornau 23-25
D-44892 Bochum
Fax: +49 (0)234 / 299-3209

Institut für Pathologie, Universitätsklinik, Bergmannsheil
Direktor: Prof. Dr. med. Andrea Tannapfel (Tel.: +49 (0)234 / 302-4800)
Ansprechpartner: Dr. med. Johanna Munding telefon]+49 (0)234 / 302-4961[/telefon])
Bürkle-de-la-Camp-Platz 1
D-44789 Bochum
Fax: +49 (0)234 / 302-6671


Institut für Medizinische Psychologie der Ruhr-Universität
Direktor: Prof. Dr. Monika Hasenbring, (Tel.: +49 (0)234 / 32-25438)
Ansprechpartner: Frau Degas(Tel.: +49 (0)234 / 32-11961)
Universitätsstr. 150
44801 Bochum
Fax: +49 (0)234 / 32-14203

Früherkennung bei erblichen Darmkrebs

November/2009

Früherkennung bei erblichem Darmkrebs
Jährliche Darmspiegelung verbessert Heilungschancen

Bonn (db) – Darmkrebs ist die zweithäufigste Krebsart in Deutschland: 37.000 Männer und 36.000 Frauen erkranken je-des Jahr neu daran. Zwei bis drei Prozent dieser bösartigen Darmtumoren sind erblich bedingt. Diese Krebsform wird erbli-ches kolorektales Karzinom ohne Polyposis (HNPCC) oder auch Lynch-Syndrom genannt. Die Deutsche Krebshilfe fördert seit zehn Jahren einen Forschungsverbund zum Thema „Erblicher Darmkrebs“. In diesem Rahmen begleiten Ärzte und Wissen-schaftler Risiko-Patienten mit Gentests, Beratungsgesprächen und regelmäßigen Untersuchungen. Ziel der Forscher ist es, ein geeignetes Programm zur Darmkrebs-Früherkennung für diese Personengruppe aufzustellen.

Erblicher Darmkrebs ist auf Veränderungen (Mutationen) im Erbgut zurückzuführen, die an die Nachkommen weitergege-ben werden können. Mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit erkran-ken die Träger dieser fehlerhaften Gene im Laufe ihres Lebens an Darmkrebs – häufig noch vor dem 50. Lebensjahr. Bislang sind vier so genannte Reparaturgene bekannt, deren Verände-rungen für die Entstehung von HNPCC verantwortlich sind. Die-se Gene haben die Aufgabe, Fehler in der Erbsubstanz zu er-kennen und zu korrigieren. Funktioniert diese Reparatur nicht, können Tumoren entstehen.

Die Forscher im Verbund untersuchten im Rahmen einer Studie mehr als 1.000 Hochrisiko-Patienten für das Lynch-Syndrom. Ü-ber einen Zeitraum von durchschnittlich drei Jahren wurde der Darm aller Studienteilnehmer jährlich gespiegelt. Die Ergebnisse der Langzeitstudie wurden jetzt in der Zeitschrift Clinical Gastroenterology and Hepatology veröffentlicht. Der einjähri-ge Abstand zwischen den Untersuchungen erwies sich gegen-über längeren Untersuchungs-Intervallen als eindeutig überle-gen, weil die nachgewiesenen Tumoren ein früheres Stadium hatten. Die Autoren empfehlen daher Hochrisiko-Patienten für das Lynch-Syndrom, jährlich Darmspiegelungen vornehmen zu lassen, weil dies die Heilungschancen verbessert.

Bei der Darmspiegelung entfernen die Ärzte gutartige Vorstu-fen von Darmkrebs. „In Zukunft wollen wir die Früherkennung dem individuellen Risiko des Patienten anpassen. Hierzu zählt, das optimale Alter für den Beginn und das Ende der Untersu-chungen zu bestimmen und die Intervalle zwischen den Darm-spiegelungen und weiteren klinischen Untersuchungen je nach Lebensalter unterschiedlich festzulegen. Deshalb müssen die Hochrisiko-Patienten weiterhin im Rahmen der Studie beobach-tet werden“, sagt Professor Dr. Peter Propping. Er ist Sprecher des Verbundes und forscht am Institut für Humangenetik der Universität Bonn.

Die Deutsche Krebshilfe fördert das Verbundprojekt zum Famili-ären Darmkrebs seit 1999 mit bisher 14 Millionen Euro. In diesem Rahmen entstand die weltweit größte und am besten charak-terisierte Studiengruppe, zu der sowohl Patienten mit erblichem Darmkrebs als auch gesunde Risikopersonen gehören. Die Teil-nehmer werden von einem interdisziplinären Team aus Ärzten und Wissenschaftlern kompetent beraten und betreut. Beteiligt sind insgesamt sechs Universitäts-Standorte in Deutschland: Bo-chum, Bonn, Dresden, Düsseldorf, Heidelberg und Mün-chen/Regensburg. Eine Dokumentationszentrale in Leipzig und eine Referenzpathologie in Bonn ergänzen den Verbund.


Info-Kasten: Erblicher Darmkrebs
Jährlich erkranken rund 73.000 Menschen in Deutschland neu an Darmkrebs. Zwei bis drei Pro-zent der Krankheitsfälle sind erblich bedingt. Diese Erkrankungen werden als HNPCC bezeichnet. Die Abkürzung steht für hereditäres kolorektales Karzi-nom ohne Polyposis. Bei dieser Erkrankung ist auch das Risiko für Tumoren der Gebärmutter, des Nieren-beckens, der Harnleiter, des Magens und anderer Organe erhöht. Weitere erbliche Darmkrebs-Erkrankungen sind die FAP (Familiäre Adenomatöse Polyposis) sowie seltene Formen wie das Peutz-Jeghers-Syndrom und die Familiäre Juvenile Polypo-sis.

Literatur:
Engel C et al.: Efficacy of annual colonoscopic surveillance in individuals with Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer, Journal of Clinical Gastroenterology and Hepatology, Volume, Issue, Datum, doi:10.1016/j.cgh.2009.04.020
Bonn, im November 2009

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